VHL、PBRM1、BAP1、SETD2 基因在肾透明细胞癌中的表达及临床意义

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-3253.2025.02.013

目的

探讨VHL、PBRM1、BAP1、SETD2 基因在肾透明细胞癌（ccRCC）组织中的表达水平及临床意义。

方法

收集惠州市中心人民医院2016 年1 月1 日至2021 年12 月31 日手术切除的ccRCC 组织，采用免疫组织化学法检测VHL、PBRM1、BAP1、SETD2 基因在104 例原发ccRCC 组织及癌旁正常肾小管组织的表达水平，利用统计软件分析基因表达与临床病理特征、预后的相关性。

结果

VHL、PBRM1、BAP1、SETD2 在ccRCC 组织中表达阳性率分别为51.92%、85.58%、60.58%和60.58%，而在正常肾小管组织中的阳性率分别为89.42%、98.08%、98.08%和99.04%，ccRCC 的阳性率显著低于癌旁正常肾小管组织（P＜0.001）。进一步发现BAP1 和SETD2 阴性表达与肿瘤最大径＞4 cm 及TNM 分期Ⅲ～Ⅳ期相关（P＜0.05），其中BAP1 阴性表达还与脉管浸润相关（P=0.001）。VHL 基因表达缺失在未出血坏死的肿瘤中占比高（P=0.009）。Kaplan -Meier 分析显示ccRCC 患者无复发生存期与BAP1 阴性表达呈负相关（P=0.023）。相关性分析显示，VHL 与BAP1、SETD2 表达存在相关性（r=0.470 及0.269，均P＜0.05）；SETD2 与PBRM1 和BAP1 表达存在相关性（r=0.244 及0.357，均P＜0.05）。

结论

VHL、PBRM1、BAP1、SETD2 在ccRCC 中存在表达缺失，并且不同基因表达之间存在相关性。BAP1 与SETD2 阴性表达与ccRCC 的肿瘤较大、分期高和侵袭转移有关，提示它们是潜在预后不良因素。BAP1 阴性表达与ccRCC 患者不良预后有关，无复发生存期更短，可能是ccRCC 新的潜在预后标记。

关键词: 肾透明细胞癌, 肿瘤分子生物学, VHL, PBRM1, BAP1, SETD2

Objective

To investigate the expression and clinicopathological significance of VHL，PBRM1，BAP1 and SETD2 genes in clear cell renal cell carcinoma （ccRCC）.

Methods

104 cases of ccRCC primary tissue and adjacent normal renal tubular tissue samples were collected from the Department of Pathology at Huizhou Central People's Hospital from Jannary 1，2016 to December 31，2021，the expression levels of VHL，PBRM1，BAP1 and SETD2 proteins were detected by immunohistochemistry.Then the correlation and clinicopathological features and prognosis of VHL，PBRM1，BAP1 and SETD2 protein expression in ccRCC were analyzed by statistical techniques.

Results

The positive rates of VHL，PBRM1，BAP1 and SETD2 expression in ccRCC tissues were 51.92%，85.58%，60.58% and 60.58%，respectively，while in normal renal tubular tissues were 89.42%，98.08%，98.08% and 99.04%，the positive rates of these proteins in ccRCC were significantly lower than those of adjacent normal renal tubular tissue （P＜0.001）.Analysis of the correlation between protein expression and clinicopathological characteristics of ccRCC showed that BAP1 and SETD2 negative expression was associated with tumor maximum diameter ＞ 4 cm and TNM stage III-IV （P＜0.05），and BAP1 negative expression was also associated with vascular invasion （P=0.001）.VHL expression deletion accounted for a high proportion of tumors without hemorrhage and necrosis （P=0.009）.Kaplan-Meier analysis showed that the recurrencefree survival of ccRCC patients was negatively correlated with BAP1 loss （P=0.023）.Correlation analysis showed that VHL expression was correlated with BAP1 and SETD2 （r=0.470 and 0.269，both P＜0.05） and SETD2 was correlated with PBRM1 and BAP1 （r=0.244 and 0.357，both P＜0.05）.

Conclusion

The expression of VHL，PBRM1，BAP1，and SETD2 were lost in ccRCC，and there were correlations between different gene expressions.The negative expression of BAP1 and SETD2 was associated with tumor size，high stage，and invasion and metastasis in ccRCC，suggesting that they were potential poor prognostic factors.BAP1 negativie expression may be a prognostic factor for ccRCC patients，with shorter recurrencefree survival，and could be used as new potential therapeutic targets for ccRCC.

Key words: Clear cell renal cell carcinoma, Molecular biology of tumors, VHL, PBRM1, BAP1, SETD2

图1 VHL、PBRM1、BAP1 和SETD2 在肾透明细胞癌和肾小管组织中的表达（×200）注：图e 和f、g 和h、m 和n、o 和p 分别为VHL、BAP1、PBRM1 和SETD2 在肾小管和肾透明细胞癌中的表达结果；图a、b、c、d、i、j、k、l 分别为图e、f、g、h、m、n、o、p 对应的HE 染色结果

表1 VHL、PBRM1、BAP1、SETD2 基因在肾透明细胞癌和癌旁肾小管组织的表达情况（例）

组别	例数	VHL		PBRM1		BAP1		SEth2
组别	例数	+	-	+	-	+	-	+	-
肾透明细胞癌	104	54	50	89	15	63	41	63	41
正常肾小管	104	93	11	102	2	102	2	103	1
χ ²值		35.281		10.826		44.590		47.734
P值		＜0.001		0.001		＜0.001		＜0.001

表1 VHL、PBRM1、BAP1、SETD2 基因在肾透明细胞癌和癌旁肾小管组织的表达情况（例）

组别	例数	VHL		PBRM1		BAP1		SEth2
组别	例数	+	-	+	-	+	-	+	-
肾透明细胞癌	104	54	50	89	15	63	41	63	41
正常肾小管	104	93	11	102	2	102	2	103	1
χ ²值		35.281		10.826		44.590		47.734
P值		＜0.001		0.001		＜0.001		＜0.001

表2 VHL、PBRM1、BAP1、SETD2 基因在肾透明细胞癌患者的表达及与其临床病理特征关系（例）

临床病理特征	例数	VHL		χ ²值	P值	PBRM1		χ ²值	P值	BAP1		χ2值	P值	SEth2		χ ²值	P值
临床病理特征	例数	+	-	χ ²值	P值	+	-	χ ²值	P值	+	-	χ2值	P值	+	-	χ ²值	P值
性别
男	61	32	29	0.017	0.896	54	7	1.039	0.308	35	26	0.633	0.426	37	24	0.000	0.984
女	43	22	21			35	8			28	15			26	17
年龄（岁）
≤56	58	29	29	0.194	0.659	51	7	0.589	0.443	39	19	2.439	0.118	37	21	0.568	0.451
＞ 56	46	25	21			38	8			24	22			26	20
肿瘤最大径（cm）
≤4	68	40	28	3.747	0.053	59	9	0.225	0.636	47	21	6.000	0.014	49	19	10.8450	0.001
＞ 4	36	14	22			30	6			16	20			14	22
TNM分期
Ⅰ～Ⅱ	90	47	43	0.024	0.877	76	14	0.180	0.671	58	32	4.188	0.041	59	31	6.939	0.008
Ⅲ～Ⅳ	14	7	7			13	1			5	9			4	10
WHO/ISUP 核分级
1～2	91	50	41	2.663	0.103	79	12	0.278	0.598	58	33	3.043	0.081	55	36	0.006	0.940
3～4	13	4	9			10	3			5	8			8	5
出血坏死
是	47	31	16	6.766	0.009	38	9	1.552	0.213	32	15	2.024	0.155	30	17	0.380	0.538
否	57	23	34			51	6			31	26			33	24
纤维包裹
是	41	22	19	0.082	0.775	37	4	1.194	0.274	28	13	1.687	0.194	26	15	0.228	0.633
否	63	32	31			52	11			35	28			37	26
脉管浸润						15
是	19	8	11	0.898	0.343	15	4	0.301	0.583	5	14	11.427	0.001	9	10	1.698	0.193
否	85	46	39			74	11			58	27			54	31

表2 VHL、PBRM1、BAP1、SETD2 基因在肾透明细胞癌患者的表达及与其临床病理特征关系（例）

临床病理特征	例数	VHL		χ ²值	P值	PBRM1		χ ²值	P值	BAP1		χ2值	P值	SEth2		χ ²值	P值
临床病理特征	例数	+	-	χ ²值	P值	+	-	χ ²值	P值	+	-	χ2值	P值	+	-	χ ²值	P值
性别
男	61	32	29	0.017	0.896	54	7	1.039	0.308	35	26	0.633	0.426	37	24	0.000	0.984
女	43	22	21			35	8			28	15			26	17
年龄（岁）
≤56	58	29	29	0.194	0.659	51	7	0.589	0.443	39	19	2.439	0.118	37	21	0.568	0.451
＞ 56	46	25	21			38	8			24	22			26	20
肿瘤最大径（cm）
≤4	68	40	28	3.747	0.053	59	9	0.225	0.636	47	21	6.000	0.014	49	19	10.8450	0.001
＞ 4	36	14	22			30	6			16	20			14	22
TNM分期
Ⅰ～Ⅱ	90	47	43	0.024	0.877	76	14	0.180	0.671	58	32	4.188	0.041	59	31	6.939	0.008
Ⅲ～Ⅳ	14	7	7			13	1			5	9			4	10
WHO/ISUP 核分级
1～2	91	50	41	2.663	0.103	79	12	0.278	0.598	58	33	3.043	0.081	55	36	0.006	0.940
3～4	13	4	9			10	3			5	8			8	5
出血坏死
是	47	31	16	6.766	0.009	38	9	1.552	0.213	32	15	2.024	0.155	30	17	0.380	0.538
否	57	23	34			51	6			31	26			33	24
纤维包裹
是	41	22	19	0.082	0.775	37	4	1.194	0.274	28	13	1.687	0.194	26	15	0.228	0.633
否	63	32	31			52	11			35	28			37	26
脉管浸润						15
是	19	8	11	0.898	0.343	15	4	0.301	0.583	5	14	11.427	0.001	9	10	1.698	0.193
否	85	46	39			74	11			58	27			54	31

图2 VHL、PBRM1、BAP1、SETD2 基因表达与肾透明细胞癌患者预后的关系图3 VHL、PBRM1、BAP1、SETD2 基因表达在肾透明细胞癌中的相关性分析

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Expression and clinical signiflcance of VHL，PBRM1，BAP1，SETD2 genes in clear cell renal cell carcinoma

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