目的
探讨胆固醇生物合成相关基因(CBRG)在前列腺癌(PCa)中的预后和治疗意义。
方法
利用TCGA 数据库对胆固醇生物合成相关基因在PCa 和正常组织中的差异表达进行分析,并通过LASSO 及多因素Cox 回归分析构建风险评分预后模型。进一步通过单因素、多因素Cox 回归分析验证模型对PCa 的独立预后价值。根据风险评分的中位值将PCa 患者分为高风险组和低风险组。利用GSEA 分析观察高低风险组之间的差异富集通路。使用CIBERSORT 算法评估高低风险组肿瘤免疫细胞浸润情况。通过GDSC 数据库筛选与风险评分相关的潜在药物,并通过Spearman 检验分析风险评分与药物半数抑制浓度(IC50)的关联。Kaplan-Meier 比较特征基因高、低表达者的无病生存期(DFS)。Wilcoxon 检验特征基因在恩扎鲁胺耐药与未耐药中的表达差异。
结果
构建了包含PMVK、ACSL3、ABCG1、HMGCS2 和CYP11A1 基因的预后模型,该模型在预测1 年、3 年和5 年DFS 的AUC 分别为0.74、0.76 和0.72,在验证数据集中3 年和5 年的AUC 分别为0.70 和0.69。临床独立性分析发现该预后模型具有独立预测PCa 患者DFS 的能力,优于其他临床病理学特征。进一步分析PCa 患者高低风险组中肿瘤免疫细胞浸润水平的差异,结果表明在高风险组中CD8+ T 细胞、滤泡辅助性T 细胞和活化的NK 细胞的浸润水平显著降低,而初始B 细胞、静息状态的CD4+记忆T 细胞、调节性T 细胞和中性粒细胞浸润水平在高风险组显著升高。药物敏感性分析发现恩扎鲁胺、拉帕替尼等6 种药物的耐药性与风险评分呈正相关。GSEA 分析显示高风险主要富集的信号通路为氧化磷酸化、核糖体和蛋白酶体等。此外,生存分析发现HMGCS2 基因表达与患者的DFS 显著相关,对肿瘤预后有正向作用,且在恩扎鲁胺耐药患者中显著低表达。
结论
胆固醇生物合成相关特征基因是前列腺癌的独立预后标志物,HMGCS2 基因可能为潜在的治疗靶点,为前列腺癌的精准治疗提供了新思路。